Simulazione di Dinamica Molecolare al Supercalcolatore ENEA-CRESCO per identificare le interazioni tra PM2,5 e il virus SARS-CoV-2

Il fortissimo eccesso di mortalità registrato al Nord Italia, nelle regioni della Pianura Padana durante i mesi invernali della “prima ondata” e delle ondate successive, mantiene ancora acceso a tutt’oggi il dibattito sulla possibile azione del particolato atmosferico quale carrier/vettore nella trasmissione aerodispersa del virus SARS-CoV-2.

Tra i diversi aspetti affrontati dal progetto PULVIRUS c’è anche quello di delucidare la possibile associazione tra il particolato atmosferico e il bioaerosol attraverso il quale si trasferisce il virus SARS-CoV-2. Per rispondere a questa domanda, in Pulvirus si è adottato anche l’approccio in silico, qui descritto con i primi modelli strutturali ottenuti mediante l’uso della modellistica molecolare e simulazioni di dinamica molecolare con calcolo ad alte prestazioni (HPC).

Il vantaggio degli esperimenti in silico risiede nella loro capacità di fornire una risoluzione spazio-temporale della biochimica delle interazioni difficilmente accessibile con l’uso di tecniche sperimentali [1,2]. Se queste tecniche hanno trovato, in seguito allo scoppio della pandemia da SARS-CoV-2, un largo impiego nella progettazione di farmaci terapeutici e vaccini [3,4] e se la quasi totalità degli studi di modellistica molecolare per SARS-CoV-2 è orientata alla verifica dell’interazione del virus con le strutture della cellula ospite [5], nessuna informazione riguardo una possibile interazione con le componenti dell’aerosol è riportata ad oggi in letteratura.

In questa newsletter presentiamo la strategia in silico adottata in Pulvirus per calcolare la forza delle potenziali interazioni inter-molecolari tra le componenti dell’aerosol atmosferico e le proteine strutturali di superficie di SARS-CoV-2, con lo scopo ultimo di attestare l’eventuale capacità da parte del particolato atmosferico (PM) di riconoscere e trasportare in maniera stabile il virus aerodisperso. Nonostante le attuali tecniche computazionali consentano, in principio, di modellare e simulare l’intero processo di riconoscimento tra frammenti anche molto grandi di PM e di virus, questo processo rimane ancora un lavoro estremamente complesso che richiede tempi e costi computazionali elevati. Per ridurre il costo computazionale ed accorciare i tempi di calcolo sono stati realizzati modelli semplificati del PM2.5 e della componente biologica di una possibile interfaccia PM-virus che sarà oggetto di analisi di dinamica molecolare.

Per la componente biologica dell’interfaccia, è stato realizzato un frammento della membrana lipidica dell’involucro virale nella quale sono stati inseriti i modelli strutturali delle proteine di superficie: la glicoproteina spike (S), la proteina di membrana (M) e la proteina di rivestimento (E) (Figura 1). La costruzione del modello preliminare strutturale è stata realizzata tenendo conto della topologia assunta dalle diverse proteine nella membrana virale, dalla loro capacità di formare oligomeri e sfruttando approcci che si basano sulla omologia di sequenza e metodologie template-free o ab-initio [6-8].

La costruzione del modello strutturale del PM2.5 ha richiesto uno sforzo di modellazione maggiore. Infatti sebbene in letteratura siano riportati alcuni modelli e simulazioni di dinamica molecolare di aerosol primario, quasi tutti focalizzati sul processo di nucleazione [9-15], solo scarsissime informazioni sono disponibili riguardo a modelli strutturali di aerosol secondario [16-17]. Un’ulteriore complicazione risiede nel fatto che i pochi modelli realizzati in questi lavori e i relativi parametri da inserire nei force field dei codici di calcolo non sono trasferibili, a meno di consistenti modifiche, nei codici utilizzati per simulare anche la componente biologica dell’interfaccia. Il modello strutturale preliminare di un frammento di PM2.5, qui riportato, è stato ottenuto mediante simulazioni di dinamica molecolare e utilizzando le risorse computazionali della infrastruttura ENEA – CRESCO/ENEAGRID High Performance Computing Infrastructure [16]. In breve, a partire dalle varie componenti organiche ed inorganiche che compongono un tipico aerosol secondario delle zone maggiormente inquinate del Nord Italia, è stato realizzato un sistema in cui le molecole organiche ed inorganiche sono state disposte in maniera casuale in prossimità di un frammento di origine carboniosa e ad una tipica concentrazione registrata durante un picco di inquinamento [18]. Il sistema di coordinate atomiche ottenuto è stato sottoposto a simulazioni di dinamica molecolare (MD). Durante 200 ns di simulazione (288 core, circa 5 mesi di tempo di calcolo) è possibile osservare fenomeni di aggregazione (clusters) delle molecole organiche del PM e della loro migrazione verso la componente carboniosa con la quale interagiscono stabilmente; la componente inorganica del PM, come atteso, rimane in forma solubile (Figura 2, ).

I modelli semplificati del PM e della componente biologica saranno utilizzati per simulare le interazioni all’interfaccia PM-virus. I risultati di questi studi, attesi nei prossimi mesi, consentiranno di comprendere non solo i meccanismi di riconoscimento, se presenti, tra le proteine di superficie del virus e le componenti organiche ed inorganiche del aerosol ma anche i possibili effetti del PM sulla integrità del virus e in particolare delle glicoproteine di membrana che hanno un ruolo fondamentale nel riconoscimento della cellula ospite.

Per maggiori informazioni, si rimanda ai report dell’attività 5.1 dell’obiettivo 5 del Progetto Pulvirus https://www.pulvirus.it/index.php/documentazione-obiettivo-5/

Alla stesura della newsletter hanno contribuito tutti i ricercatori ENEA che hanno partecipato all’attività 5.1 dell’Obiettivo 5.

Per maggiori informazioni contattare

Caterina Arcangeli caterina.arcangeli@enea.it

Bibliografia:

1. Ozboyaci, M., Kokh, D.B., Corni, S., Wade, R.C., 2016. Modeling and simulation of protein–surface interactions: achievements and challenges. Quarterly Reviews of Biophysics 49. https://doi.org/10.1017/S0033583515000256
2. Hollingsworth, S.A., Dror, R.O., 2018. Molecular Dynamics Simulation for All. Neuron 99, 1129–1143. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.08.011
3. European Commission – Exscalate4Cov project : supercomputing to identify new therapies for COVID-19 https://digital-strategy.ec.europa.eu/en/policies/high-performance-computing
4. https://www.dompe.com/en/media/press-releases/leonardo-e-domp%C3%A9-nasce-la-prima-infrastruttura-nazionale-di-sicurezza-sanitaria-digitale-con-architettura-cloud
5. Amaro, R.E., Mulholland, A.J., 2020. Biomolecular Simulations in the Time of COVID-19, and After. Computing in Science & Engineering 22, 30–36. https://doi.org/10.1109/MCSE.2020.3024155
6. Mahtarin, R., Islam, S., Islam, M.J., Ullah, M.O., Ali, M.A., Halim, M.A., 2020. Structure and dynamics of membrane protein in SARS-CoV-2. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 0, 1–14. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1861983
7. Mandala, V.S., McKay, M.J., Shcherbakov, A.A., Dregni, A.J., Kolocouris, A., Hong, M., 2020. Structure and drug binding of the SARS-CoV-2 envelope protein transmembrane domain in lipid bilayers. Nature Structural & Molecular Biology 27, 1202–1208. https://doi.org/10.1038/s41594-020-00536-8
8. Woo, H., Park, S.-J., Choi, Y.K., Park, T., Tanveer, M., Cao, Y., Kern, N.R., Lee, J., Yeom, M.S., Croll, T.I., Seok, C., Im, W., 2020. Developing a Fully Glycosylated Full-Length SARS-CoV-2 Spike Protein Model in a Viral Membrane. J. Phys. Chem. B 124, 7128–7137. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.0c04553
9. Hede, T., Li, X., Leck, C., Tu, Y., Ågren, H., 2011. Model HULIS compounds in nanoaerosol clusters – investigations of surface tension and aggregate formation using molecular dynamics simulations. Atmospheric Chemistry and Physics 11, 6549–6557. https://doi.org/10.5194/acp-11-6549-2011
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18. Iannone, F., Ambrosino, F., Bracco, G., De Rosa, M., Funel, A., Guarnieri, G., Migliori, S., et al. 2019. “CRESCO ENEA HPC Clusters: A Working Example of a Multifabric GPFS Spectrum Scale Layout.” In 2019 International Conference on High Performance Computing and Simulation, HPCS 2019, 1051–52. Institute of Electrical and Electronics Engineers Inc. https://doi.org/10.1109/HPCS48598.2019.9188135.
19. Comunicazione interna: Gualtieri, M., Straquadanio, M., Malaguti, A. 2021